川村 敦生
グリア・神経ネットワークの統合による脳機能発現
研究内容
グリア細胞は神経細胞と相互作用し、脳の情報処理を制御している。グリア細胞の機能異常は不完全な神経回路形成を引き起こし、自閉症などの精神疾患の発症に寄与することが示唆されている。近年、自閉症患者における大規模な原因遺伝子探索によってクロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な自閉症原因遺伝子候補として同定された。われわれは自閉症患者のCHD8変異を再現したモデルマウスを作製し行動解析を行ったところ、予想通り自閉症様の行動異常が観察された (Katayama, Kawamura et al. Nature 2016)。さらに、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症様の行動異常に関与することを実証した (Kawamura et al. Hum. Mol. Genet. 2020)。そこで本研究では、CHD8変異による神経細胞とオリゴデンドロサイトの相互作用の破綻が神経ネットワークや自閉症の病態形成にどのように関与しているのかを明らかにすることによって、疾患治療への応用を目指す。
研究概略図
代表業績
1 Kawamura, A., Katayama, Y., Kakegawa W., Ino D., Nishiyama, M., Yuzaki, M., Nakayama, K. I.: The autism-associated protein CHD8 is required for cerebellar development and motor function. Cell Rep., 35:108932 (2021).
2 Kawamura, A., Abe, Y., Seki F., Katayama Y., Nishiyama, M., Takata, N., Tanaka, K. F., Okano, H., Nakayama, K. I.: Chd8 mutation in oligodendrocytes alters microstructure and functional connectivity in the mouse brain. Mol. Brain, 13:160 (2020).
3 Kawamura, A., Katayama, Y., Nishiyama M., Shoji H., Tokuoka, K., Ueta, Y., Miyata, M., Isa, T., Miyakawa T., Hayashi-Takagi, A., Nakayama, K. I.: Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice. Hum. Mol. Genet., 29:1274-1291 (2020).
4 Nakayama, S., Yumimoto, K., Kawamura, A., Nakayama, K. I.: Degradation of the endoplasmic reticulum-anchored transcription factor MyRF by the ubiquitin ligase SCFFbxw7 in a manner dependent on the kinase GSK-3. J. Biol. Chem., 293: 5705-5714 (2018).
5 Katayama, Y., Nishiyama, M., Shoji, H., Ohkawa, Y., Kawamura, A., Sato, T., Suyama, M., Takumi, T., Miyakawa, T., Nakayama, K. I.: CHD8 haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice. Nature, 537: 675-679 (2016).