福田 敦夫
ＧＡＢＡシナプス機能へのアストロサイトの能動的関与とその破綻：時空間的動態と病態
研究内容
神経回路の過剰興奮時のGABA作動性シナプスの抑制機能維持に重要なのは、シナプス後ニューロンのCl-輸送体KCC2（Cl-排出）であるが、アストロサイトによるシナプス間隙へのCl-の補填も重要であることを証明するため、アストロサイト選択的なCl-輸送体NKCC1（Cl-取込み）のノックアウトを作製した。驚くべきことにこのアストロサイト選択的にNKCC1を欠失させた個体は著しい向てんかん原性を示した（未発表）。このことから、アストロサイトがGABAシナプス伝達においてCl-ホメオダイナミクスを介して極めて重要な何らかの能動的機能を持つと考え、GABAシナプス機能におけるアストロサイトの役割を根本的に見直すこととした。このアストロサイトの形質の変化について、 GABAシナプス間隙へのCl-補填などClホメオダイナミクスと、GABAの合成／放出／取り込みなど、ニューロンへの能動的関与でGABA作動性抑制性シナプス機能にどのような変化をもたらすのかを明らかにする。すなわち、アストロサイトによるシナプス間隙への細胞外Cl-の補填による神経細胞のCl-電気化学勾配の維持機構と、GABA合成とシナプス後細胞への放出・取り込み等のtripartite synapseにおけるアストロサイトの包括的機構のデコーディングを提案する。独創的仮説でGABA作動性シナプスと機能相関するアストロサイトが担う機能がダイナミックに変化する機序を解明し「グリアデコード」に貢献したい。
研究概略図
代表業績
1. Yesmin R, Watanabe M, Sinha AS, Ishibashi M, Wang T, Fukuda A. A subpopulation of AgRP neurons exciting CRH axon terminals in median eminence led to HPA axis activation in response to food restriction. Frontiers in Molecular Neuroscience 15, 10.3389/fnmol.2022.990803, 2022.
2. Tochitani, S., Furukawa, T., Bando, R., Kondo, S., Ito, T., Matsushima, Y., Kojima, T., Matsuzaki, H. and Fukuda, A. GABAA receptors and maternally derived taurine regulate the temporal specification of progenitors of excitatory glutamatergic neurons in the mouse developing cortex. Cerebral Cortex, 31:4554-4575, 2021.
3. Watanabe M, Zhang J, Mansuri MS, Duan J, Karimy JK, Delpire E, Alper SL, Lifton RP, Fukuda A, Kahle KT. Developmentally regulated KCC2 phosphorylation is essential for dynamic GABA-mediated inhibition and survival. Science Signaling, 12: eaaw9315, 2019.
4. Kakizawa, K, Watanabe, M, Mutoh, H, Okawa, Y, Yamashita, M, Yanagawa, Y, Itoi, K, Suda, T, Oki, Y, Fukuda, A. A novel GABA-mediated corticotropin-releasing hormone secretory mechanism in the median eminence. Science Advances 2, e1501723, 2016.
5. Egawa, K., Yamada, J., Furukawa, T., Yanagawa, Y. and Fukuda, A. Cl- homeodynamics in gap-junction-coupled astrocytic networks on activation of GABAergic synapses. Journal of Physiology 591: 3901-3917, 2013.
6. Egawa, K., Kitagawa, K., Inoue, K., Takayama, M., Takayama, C., Saitoh, S., Kishino, T., Kitagawa, M. and Fukuda, A. Decreased tonic inhibition in cerebellar granule cells causes motor dysfunction in a mouse model of Angelman syndrome. Science Translational Medicine4: 163ra157, 2012.
分担研究者
- 石橋 賢 ・浜松医科大学神経生理学・助教
masaru@hama-med.ac.jp - Nguyen, Trong Dao・浜松医科大学神経生理学・大学院生
nguyentd@hama-med.ac.jp