遠藤 史人
マルチオミクス解析による神経炎症を標的としたアルツハイマー病の治療法の開発
研究内容
アルツハイマー病(AD)は加齢依存性に発症する認知症の代表的な原因疾患であるが、病態を抑止する治療法は開発されていない。老人斑に集簇するミクログリアやアストロサイトは活性化状態となるが、病因タンパク質のアミロイドβに対して異常応答し神経炎症をきたすことによりADの病態の悪化に積極的に寄与すると考えられている。シングルセルRNAシークエンス(scRNA-seq)などの近年の研究手法の進展により、これらのグリア細胞における疾患特異的な遺伝子変化が徐々に明らかになってきたが、神経炎症を構成するグリア細胞において、特に反応性アストロサイトの分子メカニズムは未解明である。本研究課題では、まず、申請者のADモデルマウスのscRNA-seqのデータをもとに病態と関連する疾患特異的なアストロサイトのシグナル伝達異常を探索する。さらに、アストロサイト特異的なプロテオミクスの解析法を開発し、scRNA-seqのシグナル伝達解析の結果と組み合わせることにおより、病態の鍵となる分子・シグナル伝達異常をタンパク質レベルでも網羅的に探索する。そして、それを標的としたADモデルマウスの治療実験を試み、ADの新たな治療法を開発することを目的とする。
研究概略図
代表業績
1. Endo F, Kasai A, Soto JS, Yu X, Qu Z, Hashimoto H, Gradinaru V, Kawaguchi R, Khakh BS. Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease. Science, 2022, adc9020.
2．Sobue A, Komine O*, Hara Y*, Endo F*, Mizoguchi H, Watanabe S, Murayama S, Saito T, Saido TC, Sahara N, Higuchi M, Ogi T, Yamanaka K. Microglial gene signature reveals loss of homeostatic microglia associated with neurodegeneration of Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol Commun, 2021, 9(1), 1 (* Equal contribution).
3．Endo F, Komine O, Yamanaka K. Neuroinflammation in motor neuron disease. Clinical and Experimental Neuroimmunology, 2018, 7(2).
4．Komine O, Yamashita H, Fujimori-Tonou N, Koike M, Jin S, Moriwaki Y, Endo F, Watanabe S, Uematsu S, Akira S, Uchiyama Y, Takahashi R, Misawa H, Yamanaka K. Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes. Cell Death Differ, 2018, 25(12), 2130-2146.
5．Endo F, Yamanaka K. Astrocytic TGF-β1: detrimental factor in ALS. Oncotarget, 6(18): 15728-15729, 2015.
6．Endo F, Komine O, Fujimori-Tonou N, Jin S, Katsuno M, Sobue G, Dezawa M, Wyss-Coray T, Yamanaka K. Astrocyte-derived TGF-β1 accelerates disease progression in ALS mice by interfering with the neuroprotective functions of microglia and T cells. Cell Reports, 11(4): 592-604, 2015.