堀内 浩
グリアによる脳-身体連関の制御
研究内容
睡眠や麻酔下において、アストロサイト特異的に発現する水チャネルAQP4を介して血管周囲腔から脳実質内に水を流入させ、流動性の強化によって覚醒時に蓄積した老廃物を排出するglymphatic systemが注目されている。しかしながら、同機構におけるミクログリアの水の流入に対する応答性やその機能はわかっていない。AQP4欠損においてはアルツハイマー型認知症の原因物質であるアミロイドβを取り囲むミクログリアが減少していることから、老廃物が髄液のbulk flowによって排出されるだけでなく、水の流入を介したミクログリアの性質変化による積極的な除去が想定される。
本研究では、生体2光子イメージングによってミクログリアの形態、動態ならびにカルシウム活動を応答性の指標とし、薬理的・遺伝化学的なアプローチによって水の吸収や流動に対するミクログリアの生理機能を明らかにする。本研究では特に、ミクログリアの形態および動態解析に加えて生体カルシウムイメージングを用いた多角的な時空間デコーディングを行う。ここでは、従来用いられてきた関心領域内の活動解析だけでなく、個々の活動イベントの時空間的な特性を抽出し、個体の状態変化に伴うミクログリアの機能的活動の起源、拡散性、拡散方向、拡散速度などの特性変化を定量的に算出することで本課題を遂行する。
研究概略図
代表業績
1.Horiuchi H, Parajuli B, Komiya H, Ogawa Y, Jin S, Takahashi K, Azuma YT, Tanaka F, Suzumura A, Takeuchi H. Interleukin-19 abrogates experimental autoimmune encephalomyelitis by attenuating antigen-presenting cell activation. Front Immunol, 2021, 12:615898.
2.Horiuchi H, Agetsuma M, Ishida J, Nakamura Y, Cheung LD, Nanasaki S, Kimura Y, Iwata T, Takahashi K, Sawada K, Nabekura J. CMOS-based bio-image sensor spatially resolves neural activity-dependent proton dynamics in the living brain. Nat Commun, 2020, 5;11(1):712.
3.Akiyoshi R, Wake H, Kato D, Horiuchi H, Ono R, Ikegami A, Haruwaka K, Omori T, Tachibana Y, Moorhouse AJ, Nabekura J. Microglia enhance synapse activity to promote local network synchronization. eNeuro, 2018, 25;5(5).
4.Horiuchi H, Parajuli B, Kawanokuchi J, Jin S, Mizuno T, Takeuchi H, Suzumura A. Oligomeric amyloid beta facilitates microglial excitotoxicity by upregulating tumor necrosis factor-alpha and downregulating excitatory amino acid transporter 2 in astrocytes. Clinical and experimental Neuroimmunology, 2015, 6, 183-190.
5.Horiuchi H, Parajuli B, Wang Y, Azuma YT, T. Mizuno, H. Takeuchi, A. Suzumura, Interleukin-19 acts as a negative autocrine regulator of activated microglia. PLoS One, 2015, 10(3):e0118640.