渡部 博貴
グリアによる脳-身体連関制御の包括的操作・解析
研究内容
アルツハイマー病では、大脳側頭葉を中心に特徴的なアミロイドやタウなどの凝集体が出現し発症に関与している。それらの病理像を含めた病態の進行にはミクログリアの関与が示唆されている。本研究では、ヒト幹細胞由来ミクログリアを用いることで、アルツハイマー病患者のミクログリア病理像を模倣した新規モデルマウスを開発し、ミクログリアの機能破綻を端緒としたアルツハイマー病病態を時空間的に解析する。この目的のため、孤発性アルツハイマー病患者で非常に頻度が高いAPOEε4多型を持つヒト人工多能性幹細胞(iPSC)をゲノム編集技術で作出する。次に個体発生時の細胞分化過程を模倣することで、iPSCから高効率かつ高純度にミクログリアを分化誘導可能な独自のプロトコールを開発する。この分化誘導プロトコールを利用し、成熟したミクログリアにおけるApoE4のin vitroの病態表現型を精査する。さらに、APOEε4多型を持つヒトミクログリアをアルツハイマー病モデルマウスの脳へ異種移植することで、ヒトミクログリアを有するキメラマウスを作出し、孤発性アルツハイマー病発症・進行に係るApoE4のin vivo病態分子基盤を明らかにする。また、このキメラマウスを用いて、脳組織中ApoE4ミクログリアによる老化などの脳-身体連関制御が起こるかを検討する。
研究概略図
代表業績
① Watanabe H, Imaizumi K, Cai T, Zhou Z, Tomita T, Okano H. Flexible and Accurate Substrate Processing with Distinct Presenilin/γ-Secretases in Human Cortical Neurons. eNeuro. 2021 Mar 3;8(2):ENEURO.0500-20.2021. doi: 10.1523/ENEURO.0500-20.2021. PMID: 33608391; PMCID: PMC7932187.
② Sho M, Ichiyanagi N, Imaizumi K, Ishikawa M, Morimoto S, Watanabe H, Okano H. A combinational treatment of carotenoids decreases Aβ secretion in human neurons via β-secretase inhibition. Neurosci Res. 2020 Sep;158:47-55. Doi: 10.1016/j.neures.2019.10.006. Epub 2019 Oct 10. PMID: 31606373.
③ Xia D, Watanabe H, Wu B, Lee SH, Li Y, Tsvetkov E, Bolshakov VY, Shen J, Kelleher RJ 3rd. Presenilin-1 knockin mice reveal loss-of-function mechanism for familial Alzheimer’s disease. Neuron. 2015 Mar 4;85(5):967-81. doi: 10.1016/j.neuron.2015.02.010. PMID: 25741723; PMCID: PMC4358812.
④ Watanabe H, Iqbal M, Zheng J, Wines-Samuelson M, Shen J. Partial loss of presenilin impairs age-dependent neuronal survival in the cerebral cortex. J Neurosci. 2014 Nov 26;34(48):15912-22. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3261-14.2014. PMID: 25429133; PMCID: PMC4244465.
⑤ Watanabe H, Xia D, Kanekiyo T, Kelleher RJ 3rd, Shen J. Familial frontotemporal dementia-associated presenilin-1 c.548G>T mutation causes decreased mRNA expression and reduced presenilin function in knock-in mice. J Neurosci. 2012 Apr 11;32(15):5085-96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0317-12.2012. PMID: 22496554; PMCID: PMC3340902.