中嶋 秀行
アストロサイト－ニューロン相互連関デコーディングによる発達障害の発症機序解明
研究内容
MECP2遺伝子変異は、Rett症候群（RTT）をはじめ、自閉症、統合失調症などを含めた様々な精神疾患・発達障害への関与が知られているが、その発症機序の詳細は不明である。これまで、MECP2変異によるニューロンの機能異常がRTT発症の原因と考えられてきたが、近年グリア細胞の機能異常もRTT病態発症の重要な一因であることが示唆され始めている。我々は最近、RTT病態が発症する以前の生後1日目のMeCP2欠損マウス脳において、既にアストロサイトの遺伝子発現に変化が起きており、特にニューロンの発達に関連する遺伝子群が異常発現していることを突き止めた。そこで、本研究ではRTT病態発症に関与するアストロサイト機能性分子を同定し、そのシグナル異常メカニズムを明らかにすることを目的とする。また、アストロサイトと単一ニューロンを共培養したオータプス培養標本の作製やRTT患者iPS細胞由来脳オルガノイドを作製し電気生理学的な解析を行うことで、アストロサイトとニューロンの相互連関と神経発達障害との関連について明らかにする。さらに同定したメカニズムに基づき、異常シグナルの活性化または阻害剤等をMeCP2欠損マウスに投与することで神経発達障害の病態改善法の開発を目指す。
研究概略図
代表業績
1) Nakashima H, Tsujimura K, Irie K, Imamura T, Trujillo C, Ishizu M, Uesaka M, Pan M, Noguchi H, Okada K, Aoyagi K, Anodoh-Noda T, Okano H, Muotri A, Nakashima K: MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP–Smad signaling. Cell Reports, 35, 109124, 2021.
2) Wakizono T, Nakashima H, Yasui T, Noda T, Aoyagi K, Okada K, Yamada Y, Nakagawa T, Nakashima K: Growth factors with valproic acid restore injury-impaired hearing by promoting neuronal regeneration. JCI insight, 6, e139171, 2021.
3) Nakashima H, Tsujimura K, Irie K, Ishizu M, Pan M, Kameda T, Nakashima K: Canonical TGF-β signaling negatively regulates neuronal morphogenesis through TGIF/Smad complex-mediated CRMP2 suppression. The Journal of Neuroscience, 38,4791-4810, 2018.
4) Yasui T, Uezono N, Nakashima H, Noguchi H, Matsuda T, Noda-Andoh T, Okano H, Nakashima K: Hypoxia Epigenetically Confers Astrocytic Differentiation Potential on Human Pluripotent Cell-Derived Neural Precursor Cells. Stem Cell Reports, 8, 1743-1756, 2017.
5) Tsujimura K, Irie K, Nakashima H, Egashira Y, Fukao Y, Fujiwara M, Itoh M, Uesaka M, Imamura T, Nakahata Y, Yamashita Y, Abe T, Takamori S, Nakashima K: miR-199a Links MeCP2 with mTOR Signaling and Its Dysregulation Leads to Rett Syndrome Phenotypes. Cell Reports, 12, 1887-1901, 2015.